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傷口是正常皮膚在外界致傷因子作用下所導(dǎo)致的損害，常伴有皮膚完整性的破壞以及一定量正常組織的丟失。根據(jù)愈合時間的長短可以分為急性傷口和慢性傷口，根據(jù)傷口及軟組織的解剖深度分為淺傷、半層傷和全層傷；根據(jù)受傷的原因分為機(jī)械性或創(chuàng)傷性傷口、熱損傷和化學(xué)性損傷傷口、潰瘍性傷口、放射性損傷傷口。傷口愈合過程包括止血、炎癥、增殖和重建。止血是身體對損傷的一種及時反應(yīng)，血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，合使血液在幾分鐘內(nèi)停止流動。在炎癥期，傷口部位出現(xiàn)局部釋放的生長因子（GFs）和細(xì)胞介質(zhì)將中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，因此產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)目的是清除異物、細(xì)菌和受損的內(nèi)源性組織。在炎癥末期階段，巨噬細(xì)胞GFs誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞增殖并遷移到創(chuàng)面。在增殖期（創(chuàng)面形成2～3 d內(nèi)），形成新的血管，開始合成增強(qiáng)的膠原纖維，由上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和角化細(xì)胞構(gòu)成肉芽組織。在重塑階段，膠原蛋白的產(chǎn)生和分解趨于平衡，一些皮膚附屬物，如頭發(fā)、汗腺和皮脂腺可能會再生，漸漸形成功能性皮膚或半/非功能性疤痕組織。
水凝膠是由聚合物鏈組成的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，由結(jié)合點(diǎn)連接，在水中膨脹至熱力學(xué)平衡，因其較好的親水性在組織工程和再生醫(yī)學(xué)中廣泛應(yīng)用于合成仿生結(jié)構(gòu)。刺激響應(yīng)性水凝膠是一種可以對周圍環(huán)境微小變化而產(chǎn)生較大物理化學(xué)變化的水凝膠，如降解、溶膠-凝膠相變及形態(tài)改變等。與傳統(tǒng)水凝膠相比，刺激響應(yīng)性水凝膠擁有空間、時間上的敏感性，用其材料制作的產(chǎn)品具有多重、可變、可控等性能。根據(jù)刺激的環(huán)境因素不同可分為物理刺激響應(yīng)如溫度響應(yīng)、光響應(yīng)、壓力響應(yīng)、電響應(yīng)和磁響應(yīng)等；化學(xué)刺激響應(yīng)如pH響應(yīng)、氧化還原響應(yīng)和離子響應(yīng)等；生物化學(xué)響應(yīng)如糖響應(yīng)、酶響應(yīng)、鹽響應(yīng)等。
基于水凝膠的傷口敷料是傷口護(hù)理中最有前途的材料之一，滿足了所需敷料要求，包括保持傷口濕潤的同時吸收大量滲出液，敏感下層組織的無粘連覆蓋，）通過對紅腫傷口的冷卻從而減少疼痛，對傷口愈合過程的積極干預(yù)的潛力。
但因機(jī)體內(nèi)環(huán)境復(fù)雜和疾病發(fā)展的不確定性，單一的刺激響應(yīng)水凝膠體系不能完全滿足治療的需要，因此研究雙重或多重刺激響應(yīng)水凝膠體系，不僅可以在一定程度上優(yōu)化材料性能，還能更好地應(yīng)對機(jī)體環(huán)境的變化所帶來的治療不確定性，還能根據(jù)不同的病理環(huán)境，選擇合適的響應(yīng)性水凝膠作為藥物的釋放體系從而達(dá)到精準(zhǔn)治療。
本文根據(jù)刺激環(huán)境的不同，對雙重或多重刺激響應(yīng)的水凝膠在創(chuàng)口愈合中的應(yīng)用進(jìn)行介紹。
1 pH、溫度雙重響應(yīng)性水凝膠
溫度和pH是人體重要的理化因素，正常完整的皮膚自然呈酸性，pH在4～6，皮膚損傷時，由于微血管的滲漏，創(chuàng)面的pH增加，在7.5～8.9，接近細(xì)菌感染的生理pH引起炎癥，導(dǎo)致傷口愈合時間延長。然而在創(chuàng)面重建期階段，慢慢恢復(fù)創(chuàng)面的酸性環(huán)境從而減少表面微生物有利于傷口愈合。傷口因其炎癥反應(yīng)局部溫度會略高于正常溫度，而溫度過高有利細(xì)菌的生長和傷口感染。所以根據(jù)傷口表面pH和溫度變化設(shè)計(jì)的刺激響應(yīng)的水凝膠，可以有效加速傷口愈合。
ROSSELLA等設(shè)計(jì)了1種由兩親性聚醚聚氨酯（CHP407）制備溫度和pH響應(yīng)水凝膠（PCHP407）的方法，主要是利用大分子二醇的兩親性和通過等離子體處理暴露羧基基團(tuán)，從而使合成的聚醚氨基甲酸乙酯能夠具有溫度和堿性pH雙重響應(yīng)性的水凝膠。堿性pH誘導(dǎo)的水分子與暴露的羧基基團(tuán)的相互作用能有效負(fù)載布洛芬，其釋藥性能明顯高于CHP407。此外，P-CHP407水凝膠具有良好的生物相容性，在堿性pH下，PCHP407水凝膠增強(qiáng)了布洛芬的傳遞動力學(xué)，具有作為治療慢性感染傷口的智能輸送系統(tǒng)的潛力。
HANIF等通過N-異丙基丙烯酰胺與丙烯酸交聯(lián)，并負(fù)載超微銀納米顆粒（AgNPs）制備1種pH和溫度雙重刺激響應(yīng)的水凝膠，在酸性pH下（pH＜5）Ag+釋放受到限制，在堿性pH（＞7.4）下顯著促進(jìn)Ag+離子釋放（＞90%釋放量），pH在4或5.5時殺菌作用最弱，而pH在7.4和10時可以殺滅95%病原體。該水凝膠能夠有效清除金黃色葡萄球菌感染，顯著加快傷口愈合速度。
2基于葡萄糖響應(yīng)的雙重響應(yīng)性水凝膠
糖尿病患者的傷口愈合是極具挑戰(zhàn)的，當(dāng)血液中的葡萄糖升高時，糖尿病患者皮膚組織的含糖量也隨之上升，外界大量的細(xì)菌和真菌就會在傷口中滋生，另外糖尿病患者的自身免疫能力差，非常容易出現(xiàn)局部感染的情況。因此，基于葡萄糖響應(yīng)的水凝膠可以根據(jù)體內(nèi)血糖的變化從而對傷口作出反應(yīng)，從而加速傷口愈合。
ZHAO等采用苯硼改性殼聚糖、聚乙烯醇和苯甲醛負(fù)載聚乙二醇，通過席夫堿和苯硼酸酯交聯(lián)制備pH和葡萄糖雙響應(yīng)可注射水凝膠。在水凝膠中加入胰島素和L929，因其發(fā)生原位交聯(lián)可以通過pH、葡萄糖刺激觸發(fā)藥物從水凝膠中釋放，從而促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面新生血管和膠原沉積，促進(jìn)創(chuàng)面愈合過程。
LIANG等基于席夫堿與苯硼酸酯的雙動力鍵，構(gòu)建了pH、葡萄糖雙響應(yīng)二甲福明釋放黏連增強(qiáng)自愈易去除、抗菌、抗氧化、導(dǎo)電、止血多功能苯硼酸和苯甲醛雙功能聚乙二醇-聚甘油癸二酸/二氫咖啡酸和精氨酸共接殼聚糖（PEGS-PBABA/CS-DA-LAG）水凝膠包扎劑，證明PEGSPBA-BA/CS-DA-LAG水凝膠可以通過減少炎癥和促進(jìn)血管生成促進(jìn)II型糖尿病足模型的創(chuàng)面愈合，對慢性運(yùn)動性糖尿病傷口的愈合具有促進(jìn)作用，為II型糖尿病足的治療提供了一種局部特異性藥物雙反應(yīng)釋放策略。
高含量的葡萄糖、高水平的基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、長期的炎癥構(gòu)成了糖尿病創(chuàng)面的特殊創(chuàng)面環(huán)境。ZHOU等以聚乙烯醇（PVA）和殼聚糖接枝苯基硼酸（CS-BA）為材料，通過負(fù)載胰島素（INS）和含有塞來昔布的明膠微球（GMs Cel），設(shè)計(jì)并構(gòu)建了葡萄糖和MMP-9雙響應(yīng)溫度敏感形狀自適應(yīng)水凝膠（CBP/GMs Cel&INS）。
此外，水凝膠在體溫（約37℃）通過液體狀的性質(zhì)填充了較深的傷口，在室溫（約25℃）形成具有固體狀的彈性水凝膠，可以保護(hù)傷口免受外力的傷害，通過溫度敏感形狀適應(yīng)特性和雙響應(yīng)系統(tǒng)的協(xié)同作用有效促進(jìn)創(chuàng)面愈合。
3基于活性氧響應(yīng)的雙重響應(yīng)水凝膠
活性氧（ROS）是細(xì)胞內(nèi)有線粒體產(chǎn)生具有較高氧化活性的一類自由基，傷口或細(xì)菌感染產(chǎn)生的ROS會阻礙傷口的愈合，因此通過制備活性氧清除型水凝膠可以有效降低傷口表面ROS水平，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。
SHI等以苯硼酸改性透明質(zhì)酸（HA-PBA）和植物源多酚單寧酸（TA）為原料，以硼酯動態(tài)共價鍵為基礎(chǔ)，制備了1種新型動態(tài)水凝膠。該水凝膠在溫和條件下快速凝膠化，并且可以實(shí)現(xiàn)負(fù)載蛋白分子的pH和ROS響應(yīng)性釋放，具有高自由基的抗氧化性能和清除活性氧的能力，對慢性傷口的愈合具有促進(jìn)作用。
WANG等將3-羧基苯基硼酸接枝到明膠分子骨架上，與聚乙烯醇交聯(lián)，負(fù)載萬古霉素偶聯(lián)銀納米團(tuán)簇（VAN-AgNCs）和尼美舒利（NIM）的pH敏感膠束，合成了具有pH、ROS雙重響應(yīng)的炎癥反應(yīng)性載藥水凝膠。該水凝膠具有良好的注射性和流變性，可以通過增強(qiáng)止血、抗菌和抗炎性能來加速細(xì)菌感染糖尿病傷口的愈合。
HU等通過將苯基硼酸接枝到藻酸聚合物側(cè)鏈上，并負(fù)載抗生素阿米卡星（AM）和抗炎藥物萘普生（Nap），得到了1種具有低pH和高ROS的高特異性雙響應(yīng)水凝膠。該水凝膠對金黃色葡萄球菌的抑制率達(dá)到90%，對銅綠假單胞菌的抑制率達(dá)到98%，并且在酸性條件下，抗炎藥Nap能24 h從ROS反應(yīng)膠束中控制釋放，可以顯著促進(jìn)感染創(chuàng)面的愈合。
4基于光響應(yīng)的雙重響應(yīng)性水凝膠
基于光的光熱療法（PTT）和光動力療法（PDT）在預(yù)防傷口感染和促進(jìn)傷口愈合方面顯示出巨大的應(yīng)用前景。將光響應(yīng)基團(tuán)引入pH、溫度和氧化還原等響應(yīng)性水凝膠中可制成基于光響應(yīng)的雙重響應(yīng)性水凝膠，對于傷口愈合具有更為靈活的治療方式。
JIN等研究發(fā)現(xiàn)適度調(diào)節(jié)創(chuàng)面部位的血管化和免疫微環(huán)境可以實(shí)現(xiàn)皮膚無瘢痕愈合。該研究以MXene負(fù)載納米纖維（MNFs）為核心，多巴胺-透明質(zhì)酸水凝膠（H）為外殼（MNFs V H DA）包裹血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和硫化氫供體（二烯丙基三硫醚(DATS)），制備了1種核殼結(jié)構(gòu)的促血管生成、防疤痕創(chuàng)可貼。硫化氫從這個系統(tǒng)中持續(xù)釋放產(chǎn)生H2S，它會成功誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化成M2型，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，抑制傷口部位的過度炎癥反應(yīng)。此外，通過調(diào)節(jié)近紅外（NIR）光暴露時間，MXene納米纖維骨架可以釋放適量的VEGF，防止創(chuàng)面部位過度新生血管和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，這種近紅外光熱反應(yīng)創(chuàng)可貼通過梯度控制血管化和受損皮膚組織的相關(guān)免疫順序反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了無疤傷口愈合。
YU等研究了1種用于傷口敷料的低成本低溫凝膠。該冷凍凝膠僅由天然成分組成，以殼聚糖/絲素作為支架，單寧酸、鐵離子（TA/Fe3+）作為光熱治療的刺激響應(yīng)劑?；诙喾N弱氫鍵和金屬配體配位，該低溫凝膠具有良好的柔韌性和可恢復(fù)性，其多孔結(jié)構(gòu)具有很強(qiáng)的吸濕性，可以吸收血液止血。因TA/Fe3+絡(luò)合物的高光熱轉(zhuǎn)變活性，使得該低溫凝膠對革蘭氏陰性菌和陽性菌均表現(xiàn)出良好的抗菌活性。此外，低溫凝膠可以有效地根除傷口上的微生物，加速傷口愈合過程，具有良好的創(chuàng)面敷料應(yīng)用前景。
5多重刺激響應(yīng)水凝膠
傷口愈合過程涉及人體內(nèi)環(huán)境的變化，包括pH、溫度、生長因子等等，單一刺激響應(yīng)水凝膠往往不能達(dá)到預(yù)期的效果，多重刺激響應(yīng)水凝膠可以較好的應(yīng)對內(nèi)環(huán)境的變化，對急性傷口和慢性傷口均有加速愈合的作用。
HAN等采用共價和離子雙交聯(lián)的方法制備了聚(N-異丙基丙烯酰胺)/角蛋白雙網(wǎng)絡(luò)（PNIPAAm/角蛋白DN）凝膠，該凝膠的膨脹率可達(dá)角蛋白含量的2 600%～4 600%，具有良好的組織液吸收能力。通過分析負(fù)載抗菌藥物醋酸氯己定（CHX）的釋藥性能，該水凝膠具有pH、溫度和ROS多種響應(yīng)特性，并且該凝膠具備較好的組織再生能力，適合用于臨床傷口治療。
目前用于創(chuàng)口愈合的水凝膠大多數(shù)只適用于淺表創(chuàng)面，而對于深度損傷的慢性創(chuàng)面愈合仍然具有挑戰(zhàn)。YANG等設(shè)計(jì)了1種基于MXene的智能水凝膠給藥系統(tǒng)，具有光、磁多種響應(yīng)能力和可控的藥物傳遞能力，適用于深度創(chuàng)面治療，由MXene包裹磁性膠體和聚(N-異丙基丙烯酰胺)-海藻酸鹽雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠組成，并負(fù)載銀納米粒子（AgNPs），在近紅外和交變磁場（AMF）條件下，系統(tǒng)溫度迅速升高，從而可控地觸發(fā)AgNPs的釋放。該水凝膠不僅有較好的細(xì)胞相容性和生物實(shí)用性，還可以減少藥物毒副作用，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。
6總結(jié)與展望
雙多重刺激響應(yīng)水凝膠因其具有良好的生物相容性和多種智能響應(yīng)性能廣泛用于創(chuàng)口愈合。傷口愈合過程中，會發(fā)生由酸性到堿性再到酸性的變化過程，局部傷口溫度升高，因細(xì)菌感染ROS含量會上升，并且對于糖尿病患者，傷口處的葡萄糖含量會有一定程度的增加，雙多重響應(yīng)水凝膠可負(fù)載藥物滿足智能給藥并有效抑制細(xì)菌生長，從而促進(jìn)傷口愈合，具有良好的臨床應(yīng)用前景。
目前所設(shè)計(jì)開發(fā)的水凝膠主要是單一刺激響應(yīng)的水凝膠，主要是針對傷口的pH、溫度或者ROS含量等某一種特定變化做出應(yīng)答，在一定程度上促進(jìn)傷口愈合，但是功能性較為單一。與單一刺激響應(yīng)水凝膠相比，雙重或多重刺激響應(yīng)水凝膠可以對2個或者多個環(huán)境變化做出反應(yīng)，更好地滿足傷口愈合過程的多樣化需求，但是大多數(shù)雙重或多重刺激響應(yīng)水凝膠主要用于淺表創(chuàng)面的治療，對于深度損傷的慢性傷口因其創(chuàng)面較大，細(xì)菌感染風(fēng)險較大，應(yīng)用具有一定的挑戰(zhàn)性。因此，從材料角度出發(fā)，可以深度研究創(chuàng)面愈合機(jī)制，設(shè)計(jì)開發(fā)多重刺激響應(yīng)水凝膠以滿足不同類型的創(chuàng)面的需求，從而使水凝膠在傷口愈合方面有更廣闊的應(yīng)用前景。
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